脂質(zhì)體載藥技術(shù)在生物醫(yī)藥領域已經(jīng)取得了很大的突破，許多研究資料都展示了脂質(zhì)體在負載藥物組分、克服細胞組織攝取障礙以及提高體內(nèi)靶向位點藥物分布等方面的優(yōu)勢，而這些特性確保了脂質(zhì)體包封的藥物組分能夠靶向地遞送到人體特定部位，從而提高藥效并使毒副作用最小化。

脂質(zhì)體是由一個或多個同心脂質(zhì)雙層膜閉合形成的磷脂囊泡，囊泡內(nèi)部具有隔離的親水相和親脂相空間。這一獨特的結(jié)構(gòu)使得大多數(shù)親水和親油的藥物能被包封在囊泡內(nèi)部。其中水溶性藥物包封在內(nèi)水相中，而脂溶性藥物包封在脂質(zhì)層中（其結(jié)構(gòu)如圖1）。除此之外，脂質(zhì)體內(nèi)部較大的水相空間和外部生物相容性的脂質(zhì)能夠傳質(zhì)像DNA、蛋白質(zhì)和造影劑等大分子。

圖1 不同種類的脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)原理圖[1]

目前脂質(zhì)體可以分為幾大種類，圖1闡述了不同種類脂質(zhì)體載藥原理。其中A類為傳統(tǒng)脂質(zhì)體，由陰陽離子型磷脂脂質(zhì)、膽固醇以及其圍成的水相內(nèi)核組成。內(nèi)水相和磷脂層分別能夠包載水溶性和脂溶性組分。傳統(tǒng)脂質(zhì)體通過改變藥物代謝和生物分布來增強藥物遞送到疾病組織，從而降低了藥物組分在體內(nèi)的生物毒性。但是這種脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)在血液流動中很容易被快速清除，從而限制了其實際療效。

B類為PEG化的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體在體內(nèi)特別是血液內(nèi)的行為特性可以通過表面修飾PEG親水層改性。PEG表面修飾能夠在脂質(zhì)體外層形成親水層的空間屏障，而這層親水的空間屏障能夠減弱體內(nèi)血清的調(diào)理素作用和避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，從而提升脂質(zhì)體的空間穩(wěn)定性，增加載藥脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)次數(shù)。這不僅延長了血液循環(huán)時間，也增加了藥物在病變位點的累積，減輕藥物副作用。除此之外，PEG修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體還能提高脂質(zhì)體的被動靶向性，已經(jīng)廣泛應用于脂質(zhì)體藥物制劑的開發(fā)中。

C類為配體靶向性脂質(zhì)體，在脂質(zhì)體表面或者PEG長鏈的終端接枝一種識別分子（即配體），通過配體分子的特異性和專一性，與靶細胞表面的受體分子相互作用而使脂質(zhì)體在靶區(qū)釋放藥物。這類脂質(zhì)體利用靶向配體偶聯(lián)到脂質(zhì)體表面來選擇性的傳遞藥物到目標部位，通常被認為是“主動靶向”載體，其配體包括抗體分子、抗體片段、小分子量的天然或者合成配體（如葉酸、多肽、糖類化合物、糖蛋白）和其他蛋白質(zhì)等。選擇不同配體與脂質(zhì)體相連，將對不同受體陽性細胞具有專一的靶向性，可以根據(jù)給藥的需要來選擇脂質(zhì)體的配體。

D類為治療一體化脂質(zhì)體，由納米顆粒、靶向單元、造影劑組分和治療劑組分組成，可在前面三類脂質(zhì)體基礎上進行構(gòu)建。例如將精確靶向的抗體偶聯(lián)到PEG化長循環(huán)脂質(zhì)體表面，并同時負載藥物和標記核素，可實現(xiàn)靶向遞送和診療一體化。

表 1 目前已經(jīng)上市和正在臨床試驗的載藥脂質(zhì)體種類[2]

南京東納生物科技有限公司專注于生物醫(yī)用納米材料與技術(shù)的研發(fā)，全面布局各種脂質(zhì)體載藥平臺技術(shù)，以及脂質(zhì)體延伸材料的定制服務。除了上述4種類型的脂質(zhì)體，還包括磁性脂質(zhì)納米顆粒、載雙藥或者多藥脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、酸敏脂質(zhì)體、脂質(zhì)體的表面修飾以及診療一體化脂質(zhì)體。

磁性脂質(zhì)體是將磁性納米顆粒（磁性Fe3O4納米顆粒）包封在脂質(zhì)體內(nèi)部，能夠?qū)崿F(xiàn)磁共振成像示蹤及快速磁分離（高效磁分離柱，東納生物出品）。外層的脂質(zhì)仍然可以包封脂溶性藥物，形成載藥磁性脂質(zhì)體。磁性脂質(zhì)體是一種新型物理靶向脂質(zhì)體，也是磁導向藥物傳遞系統(tǒng)中的一種新型藥物載體，既具有磁流體性能，又具有脂質(zhì)體功能。當進入人體后，利用體外磁場的效應可以引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中的靶向給藥，使其靶向性和專一性更強，診斷治療更加準確、快速，從而達到高效、速效、低毒的效果。如利用PEG化的高性能磁性Fe3O4納米顆粒作為磁共振造影劑，在小鼠腫瘤部位磁共振成像，評價腫瘤EPR被動靶向效果，從而指導納米藥物的用藥，同時還可以構(gòu)建多功能診療體系

圖2 磁性Fe3O4脂質(zhì)納米顆粒經(jīng)MRI描述腫瘤EPR效應

用于預測膠束藥物療效的示意圖（Nanoscale, 2018, 10, 1788）

圖3 磁性脂質(zhì)納米顆粒PEG化、熒光或藥物分子負載及表面偶聯(lián)特異性靶向分子

（Biomaterials 2014，35：9126；Nanoscale 2016, 8, 16902）

載多藥脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體內(nèi)包封多種藥物，能夠結(jié)合多種藥物的復合作用機制，達到更好的治愈效果。水溶性的藥物一般包封在磷脂雙分子層內(nèi)部水相空間中，而脂溶性藥物嵌入脂質(zhì)層中。載多藥脂質(zhì)體的包封率和載藥率根據(jù)不同的藥物分子和不同的磷脂脂質(zhì)會有不同，總體上載藥量可以在最大載藥量以下調(diào)變。

功能性脂質(zhì)體多利用功能性磷脂已達到特定的脂質(zhì)體性質(zhì)，如DPPC熱敏脂質(zhì)體及PAE-PEG酸敏脂質(zhì)體等。通常采用這種不同環(huán)境下產(chǎn)生相變的磷脂來包封藥物，體內(nèi)給藥后在病變位置利用達到一定的相變條件，使得脂質(zhì)體局部位置產(chǎn)生相變而加速釋藥，增加了藥物在靶區(qū)域的分布，降低了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對脂質(zhì)體的清除。如圖4酸敏脂質(zhì)體根據(jù)脂質(zhì)材料特性，不同pH下材料改性從而快速釋藥。

脂質(zhì)體邊緣化的產(chǎn)品包括在不同的納米粒子表面進行磷脂PEG修飾以及在不同的脂質(zhì)體表面修飾或包封其他組分。另外還可以根據(jù)客戶需求定制研發(fā)更多的納米技術(shù)解決方案。

圖4 酸敏脂質(zhì)體中不同pH的藥物釋放原理示意圖[3]

參考文獻：

[1] Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, et al. Advances and challenges of liposome assisted drug delivery[J]. Frontiers in pharmacology, 2015, 6: 286.

[2] Bozzuto G, Molinari A. Liposomes as nanomedical devices[J]. International journal of nanomedicine, 2015, 10: 975.

[3] Liu Y, Busscher H J, Zhao B, et al. Surface-adaptive, antimicrobially loaded, micellar nanocarriers with enhanced penetration and killing efficiency in staphylococcal biofilms[J]. ACS nano, 2016, 10(4): 4779-4789.